分享|药厂共线生产的弊端

今天，我们接着聊共线生产，我们今天谈共线生产的弊端：共线生产又会带来什么样的问题（或潜在的风险）？我们需要采取些什么样的方式来规避或降低这些风险？随着新版GMP的深入实施，对于非无菌制剂企业涉及的剂型与产品品种多、生产工艺和控制技术又较为复杂，GMP对非无菌药品生产的粉尘控制、共线产品风险评估等硬件、软件方面提出了更高的要求。

谈到这一条，先讲一个相关的案例吧：

2019年7月30日，欧盟药品管理局(EMA)网站发布了关于海正台州工厂的《GMP不符合声明》，具体情况公告如下:

声明的主要内容

1、不符合情况:

不符合规定的声明适用于在下列建筑物内生产的活性药物成分(原料药)产品:Y20，Y36 Y37，Y38，Y39，Y33/Y35, Y50，EO8.检查期间共发现了25条缺陷项，其中2个关键缺陷项和5个主要缺陷项。关键缺陷2项:

一是发现多产品设施中对非细胞毒性、细胞毒性、危险性和强毒性物质的处理不足(即主要是位于岩头厂区的Y36、Y37、Y38、Y39幢和东厂的E08号楼，还有其他建筑物也可能造成一些风险，如岩头厂区的Y20、Y33、Y35、Y50幢)

二是这些设施中的交叉污染风险没有得到适当的识别和缓解。

那么，共线生产会带来什么样的问题呢？很多人简单地说：药品共线生产质量风险不就残留物含量和活性？

于是，对于共线生产，很多企业就着眼于如下两个方面：

一、残留物数量

在生产过程结束后，我们都会有清洁流程，有些比较新的设备甚至有在线清洗功能。有没有在线清洗的必要性，要看本身设备的人工清洗难度。在家里，很多豆浆机都有自动清洁的设置，但绝大多数电饭煲没有自动清洁功能。

豆浆机刀片属于有清洁风险的部位，可能会割伤手，也较难清洁，容易形成卫生死角。而电饭煲则没有类似的结构，易于清洁。难清洁就容易有上批次物料的残留，这到了下一个产品就成了杂质。对于中药清洁状态确认，指南给出的是“目视干净应作为清洁的最低标准。”这个要求，给有资本有突破的企业开拓出新方法，比如TOC、比如色谱峰保留时间留了活口。

此外，为了保证清洁死角卫生可能会增加清洁剂。对于清洁剂应用其实比较尴尬，不用怕洗不干净，用了怕清洁剂残留，相当于引入了新杂质。

二、残留物活性或者毒性

不同的试剂具有不同的活性或者毒性，像氰化钾的致死剂量在50-250毫克之间，这与砒霜（As2O3）的致死量差不多。所以在很多谍战片里都有类似剧情，被捕后咬碎藏在假牙里的胶囊自杀。微量就有极大的毒性，是这类试剂的特征，所以对于这类组分需要特别注意。

但我们也知道，药品的质检很多时候是以药典作为依据。药典则是根据工艺中产生的杂质比如异构体，或者原料中带有的特异性组分来检测。换句话说，你在一个药物里添加了食盐，如果没有对应的项目，是没法测出来的。就像之前日本脚气药里误加了安眠药，面对指责“质检工作中没发现问题”，就有同行指出，按照标准去检测，也未必能查出来。多数杂质是我们认为它有引入的可能性，才去检测，额外的加入，破坏了这种检测的依据前提，属于笑傲江湖里的剑宗破气宗，根本不是一个路数。

此外，还要看产品的用途。以感冒药为例，吃的持续时间一般不长。但如果是慢性病。比如高血压、糖尿病，那势必是长久的用药，这种药物如果含有毒性，那么造成的伤害可能比感冒药等更大。这也是缬沙坦原料药致癌事件中，各界关注的一个因素。

短期用药中高毒性杂质以及长期使用品种的低毒性杂质，应该有重点关注。万一有共用生产设施或者环境，都是要评估风险的。

就实际情况看，一些大企业可能会在研发过程就开始造厂房，搞设备。共线其实是不得已而用之，或者说考虑到单一产品的生产量不饱和。但可能会出现对某一特定产品的迁就，比如这个产品要避光要低温，那么就改变其他产品的工艺参数，做到能多适应，都符合，这是企业自己本身就要考虑的事。

真这么简单吗？

对此，2020年8月18日，英国药品与医疗保健产品监管机构（MHRA）发布官方博客文章，分析了在近期远程检查中发现的交叉污染控制方面的缺陷问题。文中重点讨论了健康暴露限（Health Based Exposure Limit，HBEL）在共线生产风险评估中的应用和清洁限度的计算问题，尤其关注那些HBEL值较低的产品与设施。

一、对风险认知不足：

对风险管理没有认识，过分流于形式，所有产品未由经验丰富的毒理学家制定HBEL。检查发现一些企业通常选择缺乏足够经验的人员制定HBEL。检查员在检查和评判企业所做的评估时，会重点查看企业制定HBEL的人员资质和经验，这些人员应当由具有毒理学知识和经验的人员来做。

同时，还可能存在现场管理松懈，存在违反GMP的缺陷较多

二、缺乏专业的设计

设施、厂房布局不科学，设备原理不支持共线

气流分布污染风险严重，部分生产企业仅利用HBEL 制定清洁验证的可接受限度，而未依据HBEL的数值和危害程度来开展质量风险管理（QRM）研究

质量风险管理（QRM）研究应当采用HBEL数据来制定组织方法和技术控制措施，或对现有控制进行评估。QRM成员都应熟悉整个批次产品和单位剂量水平上需要控制的残留物限度。HBEL 可利用图形化表示，通过控制设计和减少人为失误来确保药品的安全性。QRM应建立关键控制点，包括要拆卸的设备的关键部件、污染物的残留点，主要控制/防护系统等。QRM 成员的风险认知和接受水平可能存在固有差异，因此应在文件中明确对风险评估和控制的预期效果。

 三、过度依赖验证

用验证结论替代必要的质量管理和质量控制措施，但验证的科学性和合理性存疑。部分生产企业在完成必要的清洁验证后，在更换产品时取消分析检验，仅进行目检

目检清洁程度是清洁验证的最基本标准，被视为确认清洁的最低要求。然而，在一些情况下，满足 HBEL 的允许残留限量通过目检无法看出是否在污染限度内。尤其是在一些需要使用手动清洁的地方，生产企业仅采用目检方法判断是不合理的。

为此，2021年11月12日，为指导和规范药品共线生产，NMPA核查中心组织研究起草并发布了《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》。希望能够为国内企业的共线生产的管理和风险评估提供一个的工具，避免企业共线生产评估的空洞化和无有效的控制措施，给企业一个相对系统的评估策略、方法、标准，并希望能够使用科学数据来进行分析、评估和判断共线生产的科学性，减少使用主观判断。并建议使用基于健康的暴露限度（HealthBasedExposureLimits,HBEL）的方法来判断共线生产的风险严重程度，同时建议在设计共线生产策略时考虑药品生命周期原则，度提出建议在清洁验证时考虑清洁方法生命周期原则。